В това интервю с водещия хепатолог доц. д-р Мариета Симонова насочваме вниманието към автоимунните чернодробни заболявания и трудностите, които съпътстват тяхното разпознаване в ежедневната клинична практика. Специалистът акцентира върху ранните, често неспецифични оплаквания, които могат да останат подценени както от пациентите, така и от лекарите. Подчертава значението на своевременното търсене на медицинска помощ, навременната диагноза и съвременното лечение, които са ключови за предотвратяване на късни усложнения и тежки чернодробни увреждания.
Какво точно са чернодробните автоимунни заболявания?
Автоимунните чернодробни заболявания са група имунно-обусловени нарушения, характеризиращи се с необичаен имунен отговор, насочен срещу чернодробната тъкан, което води до възпаление и прогресивно чернодробно увреждане. Причините за развитието им са сложни взаимодействия между генетична предразположеност и фактори на околната среда, в резултат на което собствените чернодробни клетки и/или клетките на жлъчните пътища се разпознават като чужди от имунната система и биват увреждани. Тези заболявания са редки, но имат непропорционално висока клинична тежест. Често прогресират до цироза и чернодробна недостатъчност и на този етап са на четвърто място като причина за извършвана на чернодробни трансплантации като Европа така и в Северна Америка. Съвременните данни показват нарастваща честота и разпространение на тези заболявания в световен мащаб, с отчетливи различия между половете и регионите. Ранното диагностициране на тези заболявания е от изключително значение за успешното им лечение и подобряване на прогнозата.
Автоимунните чернодробни заболявания са разделени на три основни заболявания: автоимунен хепатит (AIН),първичен билиарен холангит (PBC) и първичен склерозиращ холангит (PSC). При автоимунния хепатит имунната реакция е насочена основно срещу чернодробните клетки (хепатоцитите), водещи до хроничен хепатит (чернодробно възпаление), докато при първичния билиарен холангит и първичния склерозиращ холангит имунната реакция е насочена предимно срещу жлъчните епителни клетки, причинявайки разрушаване на жлъчните пътища. Съществува и вариант на припокриване на увредата т.нар. синдром на припокриване, при която се проявяват едновременно белези на повече от едно автоимунно чернодробно заболяване.
Колко често и при кого се срещат автоимунните чернодробни заболявания?
Това са редки заболявания. Най-разпространени са в Северните географски ширини – Скандинавските страни, Великобритания, Канада, Северна Америка. И трите автоимунни заболявания показват нарастваща честота и разпространение в световен мащаб, като най-бързото увеличение се наблюдава в региони с подобрен диагностичен капацитет и по-висок социално-икономически статус. Автоимунният хепатит и първичният билиарен холангит се срещат предимно при жените със съотношение около 4:1. Но тази разлика все повече се заличава и през последните десетилетия все по-често се диагностицират и при мъже. Автоимунният хепатит може да се прояви във всяка възраст, но най-често засяга жени на средна възраст. Честотата на първичния билиарен холангит се увеличава с възрастта и достига пик между 60 и 79 години.Мъжете с това заболяване обикновено се представят с по-напреднало състояние, по-висока честота на рак на черния дроб и с по-лоша прогноза в сравнение с жените. Първичния склерозиращ хепатит е по-чест при мъжете (около 2/3 от случаите) и обикновено се проявява при по-млади мъже (средна възраст 36–39 години). Повечето пациентис първичен склерозиращ хепатит имат съпътстващо възпалително чревно заболяване. Генетични, хормонални и имунологични механизми стоят в основата на половите различия при автоимунните чернодробни заболявания. Естрогенното сигнализиране, имунните гени, свързани с X хромозомата, и половоспецифичната имунна регулация обуславят преобладаването при жените с автоимунен хепатит и първичен билиарен холангит, докато андроген-медиираната имуносупресия и други фактори могат да имат защитна роля при мъжете.
Как се диагностицират автоимунните чернодробни заболявания?
Диагнозата на автоимунните чернодробни заболявания не винаги е лесна и се основава на комбинация от:
- Клинична картина
- Биохимични и серологични маркери (като антинуклеарни антитела, антитела срещу гладката мускулатура и антимитохондриални антитела)
- Образни изследвания
- Хистологична оценка
Има валидирани диагностични системи, които се прилагат, като най-често за да се постави диагноза са необходими най-малко три диагностични критерия (биохимични, имунологични и хистологични). Начина на повишаване на чернодробните ензими – предимно цитолитичен (завишени предимно чернодробни трасаминази, АСАТ, АЛАТ) или предимно холестатичен (повишена алкална фосфатаза, АФи γ-глутамилтрансфераза, ГГТ) до голяма степен отразява типа на чернодробната увреда – предимно на хепатоцитите (както е при AIH) или на жлъчните каналчета (както е при PBC и PSC).
Наличието на антитела срещу чернодробните антигени също са специфични за различните заболявания: например за AIH са типични антинуклеарни антитела (ANA), антитела срещу гладката мускулатура (SMA) и антитела срещу чернодробно-бъбречни микрозоми тип 1 (anti-LKM1), както и повишеният серумен IgG, докато при PBC типични са положителни антимитохондриални антитела (АМА) и повишеният серумен IgМ. При PSC няма типични антитела в серума, тук водещият диагностичен метод е образният, визулаизиращ характерни стеснения (стриктури) на жлъчните пътища при холангиография. Чернодробната биопсия е важен диагностичен метод при тези заболявания.
Какви са симптомите на автоимунните чернодробни заболявания и кога трябва да се потърси специалист?
Клиничната изява на автоимунните чернодробни заболявания е многообразна и често неспецифична със значително припокриване между отделните заболявания.
Диагнозата на автоимунните чернодробни заболявания често се забавя. Това забавяне се дължи главно на тяхното подмолно начало, честите безсимптомни или неспецифични прояви (като персистираща умора, липса на сили, сърбеж по кожата, дланите, стъпалата или леки биохимични отклонения) и липсата на специфични за заболяването симптоми в ранните стадии. Много пациенти се диагностицират случайно при рутинни лабораторни изследвания, а симптомите често се приписват на други причини, особено в ранната фаза на заболяването. Факт е също, че тъй като са редки заболявания не винаги се мисли за тях, особено от лекарите, които не са гастроентеролози.
Фактори, допринасящи за късното поставяне на диагнозата:
- Неспецифични симптоми: Умората, сърбежът и общото неразположение са чести, но не са уникални за тези заболявания, което води до погрешно тълкуване или недооценяване.
- Безсимптомни биохимични отклонения: Много пациенти имат само леки или флуктуиращи повишения на чернодробните ензими, които може да не доведат до допълнително изследване.
- Липса на осведоменост: Както пациентите, така и клиницистите може да не разпознаят значението на дискретните симптоми или абнормните чернодробни тестове, особено в популации, които не са класически асоциирани с тези заболявания (напр. мъже, по-млади пациенти).
- Синдроми на припокриване и вариантни синдроми: Смесените или атипични клинични изяви могат да затруднят диагнозата, тъй като характеристиките може да не се вписват ясно в установените диагностични категории.
- Недостатъчна употреба на серологични изследвания и образна диагностика: Заболяването в ранен стадий може да не показва класически автоантитялни профили или образни находки, а чернодробна биопсия не винаги се извършва.
Автоимунният хепатит има много разнообразно клинично протичане. Изявата варира от безсимптомно протичане до остър хепатит или фулминантна чернодробна недостатъчност, която да завърши със смърт или да наложи извършване на чернодробна трансплантация. Най-често обаче се проявява с хронични неспецифични симптоми като умора, общо неразположение, артралгии (болки в ставите). Може да се наблюдава жълтеница, а физикалните признаци обикновено липсват, освен ако не е налице напреднало чернодробно заболяване. Могат да се наблюдават и извънчернодробни автоимунни прояви (напр. витилиго, възпалително чревно заболяване). Характерен лабораторен белег са силно повишените чернодробни аминотрансферази (АСАТ, АЛАТ).
Първичният билиарен холангит често протича безсимптомно и се установява чрез повишена алкална фосфатаза (АФ) при рутинни изследвания. Когато има симптоми, най-чести са умората и сърбежа, които засягат до 80% от пациентите. Други прояви включват sicca синдром (сухота в очите, устата и влагалището), феномен на Рейно, артралгии, когнитивни симптоми („мозъчна мъгла“) и нарушен сън. Симптомите не са специфични и могат да се отдадат на други причини, което води до забавяне на диагнозата. С прогресирането на заболяването могат да се развият жълтеница и усложнения на цирозата.
Първичният склерозиращ холангит често е безсимптомен към момента на диагнозата, като абнормната чернодробна биохимия (повишена алкална фосфатаза (АФ) и γ-глутамилтрансфераза) се установява инцидентно. Когато има симптоми, преобладават умора, сърбеж, болка в десния горен квадрант и жълтеница. Увеличен черен дроб и (хепатомегалията) и увеличен далак (спленомегалията) са чести находки. Напредналото заболяване може да се прояви с усложнения на цирозата. Първичният склерозиращ холангит е силно свързан с възпалително чревно заболяване, особено улцерозен колит, който се срещат при до 80% от пациентите.
Забавената диагноза увеличава риска от прогресия до цироза, чернодробна недостатъчност и свързани усложнения, което подчертава значението на ранното разпознаване и цялостната оценка при пациенти с необясними чернодробни отклонения.
Какво е лечението на автоимунните чернодробни заболявания?
Лечението на автоимунните чернодробни заболявания е различно при различните заболявания. Целта на лечението е да се спре възпалението, да се забави прогресията и да се предотврати развитието на чернодробна цироза.
При автоимунния хепатит лечението е имуносупресивно т.е медикаментите потискат имунната система, така че да бъде спрян имунологичния конфликт и да се спре разпознаването на чернодробните клетки като чужди. Има няколко групи имуносупрерсивни медикаменти, който могат да бъдат използвани, базирайки се на съвременните препоръки за лечение. В малък брой от случите на т.нар флуминатно протичащ автоимунен хепатит, имуносупресивните медикаменти не успяват да потиснат имунната реакция и поради изключително тежката чернодробна увреда се налага извършвана на чернодробна трансплантация.
На този етап първа линия за лечение за първичен билиарен холангит е Урсодезоксихолова киселина (UDCA), което подобрява преживяемостта без трансплантация и забавя прогресията на заболяването при повечето пациенти. Това лечение превърна първичен билиарен холангит в лечимо състояние, когато е заболяването е открито навреме преди да се развила чернодробна цироза. За пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към UDCA, наскоро бяха одобрени нови медикаменти за лечение от втора линия: Seladelpar и Elafibranor. И двата медикамента принадлежат към групата на т.нар агонисти на пероксизом-пролифератор-активиран(и) рецептор(и) (PPAR), които подобряват застоя на жлъчка, намалявайки нейната продукция, подобряват сърбежа и имат и противовъзпалителен ефект.
При първичен склерозиращ холангит към момента няма терапия, която да подобрява преживяемостта без трансплантация или да променя прогресията на заболяването. Имунносупресивните медикаменти както и UDCA не са ефективни за да спрат прогресията на заболяването и да променят неговата прогноза. Повечето пациенти се нуждаят от чернодробна трансплантация 15–20 години след началото на заболяването.
Има редица нови агенти, които се изследват в момента в различни фази на клинични проучвания (апикално-зависими инхибитори на транспортери на жлъчни киселини, инхибитори на илеални жлъчни киселини, интегрин инхибитори, агонисти на PPAR, блокери на CCL24, рекомбинантни FGF19, инхибитори на CCR2/CCR5, агонисти на фарнезоидния X рецептор и нор-урсодезоксихолова киселина), но нито една от тези терапии в момента не е одобрена. Лечението на първичния склерозиращ холангит на този етап е основно симптоматично, като много важна роля в него играят ендоскопите процедури за протезиране на значими жлъчни стеснения (стенози) и чернодробна трансплантация при крайния стадии на заболяването. Не бива да се забравя и повишеният риск от развитие на холангиокарцином при тези хора, което налага и съответното наблюдение.
Какви са препоръките Ви към пациентите с вече диагностицирани автоимунни чернодробни заболявания?
Изключително важно е да се придържат към назначената терапия и да следват препоръките на лекарите, които ги проследяват. Това са заболявания до живот и дори да се постигне ремисия т.е контрол на заболяването, терапията не може да бъде спряна. Същевременно трябва да се има предвид и наличието на други фактори, които могат да увреждат черния дроб, освен имунната увреда, като прием на алкохол, наднормено тегло и затлъстяване, хепатотоксични медикаменти. Тези фактори натрупват своето вредно влияние върху вече наличната имунна увреда и действат заедно, като усилват вредният си ефект върху черния дроб. Ето защо отстраняването им е точно толкова важно, колкото и приема на терапията, която контролира имунния процес. Контролните изследвания, чиято цел е да изключат или потвърдят появата на усложнения от прогресия на чернодробно заболяване или в някои случаи от провежданата имуносупресивна терапия, не бива да се пропускат. Особена група пациенти, много предизвикателна за лечение представляват жените с автоимунна чернодробна болест в детеродна възраст.
Ако имате неспецифични оплаквания като умора, сърбеж по кожата, болки в ставите, дискомфорт в дясното подребрие или отклонения в чернодробните ензими, открити при профилактични изследвания – можете да запишете час за консултация с доц. д-р Мариета Симонова на 0888 04 88 68 или онлайн чрез платформата SuperDoc
